CBD对抗癫痫中的海马体过度活跃

美国和英国的研究人员进行的一项研究揭示了一种以前未知的机制，大麻二酚(CBD)(大麻的一种非精神活性成分)可通过该机制减少许多难治性小儿癫痫的发作。在纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员的带领下，这项新研究在啮齿动物模型中发现，CBD阻断了神经元中一种叫做溶血磷脂酰肌醇(LPI)的分子携带的信号。LPI被认为是作为正常功能的一部分放大神经信号，但可以被疾病劫持以促进癫痫发作。

这项新研究证实了之前的一项发现，即CBD阻断了LPI放大大脑海马体神经信号的能力，并首次论证了LPI也会削弱对抗癫痫发作的信号，进一步解释了CBD治疗的价值。

“我们的研究结果加深了该领域对中枢性癫痫发作机制的理解，对寻求新的治疗方法具有许多意义，”通讯作者、纽约大学朗格健康中心生理学和神经科学系主任RichardW.Tsien博士说。“这项研究还阐明了CBD如何对抗癫痫发作，更广泛地阐明了大脑中的电路是如何平衡的。自闭症和精神分裂症中存在相关失衡，因此这篇论文可能会产生更广泛的影响。”

Tsein与NYULangone的同事以及美国和英国的合作者一起，在一篇题为“大麻二酚调节兴奋抑制比以对抗海马体过度活跃”的论文中报告了他们在神经元方面的工作。

当一个神经元“发射”时，它会向下发送一个电脉冲，直到它到达一个突触，突触是神经元通路中将一个神经元连接到下一个细胞的间隙。当电脉冲在突触之前到达细胞末端时，它会触发神经递质的释放，这些神经递质穿过间隙到达下一个细胞。穿过这个突触后，此类信号要么鼓励下一个细胞放电(激发)，要么抑制放电(抑制)。两者之间的平衡对大脑功能至关重要;过多的兴奋会促进癫痫发作，而抑制和兴奋之间的不平衡也与其他疾病有关。“神经元回路需要突触兴奋(E)和抑制(I)之间的协调才能发挥正常功能，”作者写道，“以及兴奋性到抑制性(E:

但是，虽然大麻二酚已被证明可以减少多种形式的小儿癫痫发作，但抗癫痫作用的机制仍不清楚。“在临床前模型中，CBD减少了自发性复发性癫痫发作并调节了急性癫痫发作中的E:I比率;然而，CBD抗癫痫作用背后的分子信号仍不清楚。”

该团队指出，CBD的可能治疗靶点包括离子通道、转运蛋白和跨膜信号蛋白。在提议的候选者中有两个GPCR：大麻素受体CB1R和受体GPR55。“在一个模型中，CBD作用于谷氨酸能轴突末端，阻断内源性膜磷脂溶血磷脂酰肌醇在G蛋白偶联受体GPR55上的促兴奋作用……然而，LPI-GPR55信号对抑制性突触和癫痫发生的影响仍未得到充分探索。”

在他们的新研究中，该团队研究了几种啮齿动物模型，以探索癫痫发作背后的机制。“......我们专注于LPI-GPR55信号通路作为E:I比率的潜在调节剂和CBD的抗癫痫目标。

为此，他们使用了多种技术，包括使用细尖电极测量携带信息的电流，或通过基因去除其主要信号伙伴来研究LPI的影响，或通过测量癫痫发作后LPI的释放。他们的集体结果证实了过去的发现，即LPI通过与神经元细胞表面的GPR55结合来影响神经信号。这种LPI-GPR55突触前相互作用被发现会导致细胞内钙离子的释放，从而促使细胞释放主要的兴奋性神经递质谷氨酸。

此外，当LPI激活突触另一侧的GPR55时，它通过减少抑制所需蛋白质的供应和适当排列来削弱抑制。这组作者说，总的来说，这创造了一种“危险的”双管齐下的机制来增加兴奋性。“我们发现LPI触发依赖于GPR55的双重机制来提高网络兴奋性：突触前兴奋性释放概率的短暂升高，辅以抑制性突触强度的缓慢持续降低，”研究人员说。

研究小组发现，LPI介导的对兴奋性和抑制性突触传递的影响可以通过基因工程小鼠使其缺乏GPR55或通过在癫痫发作诱导刺激之前用植物来源的CBD治疗小鼠来阻断。虽然之前的研究表明GPR55是CBD的一个减少癫痫发作的目标，但目前的工作提供了一个更详细的拟议行动机制。

作者提出CBD阻断了一个正反馈回路，在这个回路中癫痫发作会增加LPI-GPR55信号，这可能会鼓励更多的癫痫发作，进而增加LPI和GPR55的水平。“我们的观察表明存在一个正反馈回路，LPI会促进过度兴奋，进而增加LPI和GPR55的表达，”他们进一步解释道。“我们暂时提出CBD可以消除潜在的再生循环，其中过度活跃增强了LPI-GPR55信号，进一步改变了E:I比率……我们的实验为CBD的抗癫痫作用的突触机制提供了新的见解。”

该团队得出结论，CBD可能代表一种潜在的治疗药物，用于治疗难治性癫痫患者，这些患者对目前的药物(如苯二氮卓类药物)没有反应，这可能是由于LPI-GPR55的作用。

拟议的恶性循环也代表了一个可以解释反复癫痫发作的过程，尽管需要未来的研究来证实这一点。此外，当前的研究检查了基于植物的大麻素CBD，但作者指出，LPI是信号网络的一部分，其中包括人体组织中天然存在的内源性大麻素，例如2-花生四烯酸甘油(2-AG)。LPI和2-AG靶受体也受CBD调节，但在突触处具有不同的作用。虽然LPI会放大传入的电信号，但2-AG等内源性大麻素会通过减少神经细胞中神经递质的释放来响应大脑活动的增加。有趣的是，LPI和2-AG可以通过酶的作用相互转化。

“从理论上讲，大脑可以通过在促兴奋性LPI和2-AG的恢复作用之间切换来控制活动，”该研究的第一作者EvanRosenberg博士说，他是Tsein实验室的博士后学者。“药物设计师可以抑制支持LPI生产的酶或促进其转化为2-AG，作为控制癫痫发作的另一种方法。LPI还可以作为癫痫发作的生物标志物或CBD临床反应的预测指标，为未来的研究提供一个领域。”

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