使用靶向蛋白质降解治疗阿尔茨海默氏症模型小鼠

某些疾病，包括阿尔茨海默氏症，目前被认为是“不可治疗的”，因为传统的小分子不能干扰与疾病相关的相关蛋白质。由庆熙大学的一个团队领导的研究人员表示，一项专门针对和分解致病性翻译后修饰蛋白的新技术可能会提供一种新的治疗方法。使用靶向蛋白质降解(TPD)技术，该团队设计了一种化合物，可以特异性分解一种叫做p38的蛋​​白质，这种蛋白质经过翻译后修饰(PTM)成为磷酸化的p-p38，与阿尔茨海默病有关(广告)。

研究人员在ACSCentralScience的一篇题为“磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的化学敲除作为治疗阿尔茨海默氏症的新方法”的论文中描述了他们的工作，包括AD小鼠模型实验的初步结果。病。在他们的报告中，共同通讯作者JongKilLee博士及其同事总结道：“总的来说，我们的研究结果表明，TPD技术可以靶向特定的PTM，以诱导神经退行性疾病相关蛋白(如p-p38)的选择性降解，证明它作为一种治疗AD的方法的潜力。”

研究人员一直在探索靶向蛋白质降解，以此作为靶向抑制剂或其他常规技术失效的疾病相关蛋白的方法。“靶向蛋白质降解(TPD)提供了优于基因敲除的独特优势，因为它可以诱导归因于病理突变或异常翻译后修饰(PTM)的疾病相关蛋白质的选择性降解，”该团队说。“靶向蛋白质降解领域的最新进展证明了其作为药物发现中一种新型治疗方式的巨大潜力。”

然而，虽然这些蛋白质降解剂已经显示出一些初步的前景，但如果蛋白质在形成后经过后处理或翻译后修饰，事情就会变得复杂。但是，虽然识别并结合具有特定翻译后修饰(例如磷酸化)的蛋白质的TPD分子可能提供一种新策略来选择性地降解因异常PTM而导致的病理蛋白质，但该团队继续说道，到目前为止，还没有TPD技术能够针对这种类型的蛋白质。“……尚未报道专门针对翻译后修饰蛋白质的TPD分子。”

一种特别有利于分解的蛋白质是p38，它参与多种细胞信号通路，并与阿尔茨海默氏病的发展有关。尽管之前已经尝试通过关注p38来治疗这种疾病——包括经历了两个临床试验阶段的候选药物——但它们都存在脱靶效应和有限的疗效。“已经在多项临床试验中研究了抑制p38在神经变性中的治疗潜力，但尚未取得成功，部分原因是脱靶效应和疗效不足，”该团队指出。与许多蛋白质一样，p38会经历翻译后修饰，包括磷酸化形成p-p38。

磷酸化为蛋白质添加一个磷酸基团，激活它并改变它的形状。通过专注于这种形式的p38，有可能使治疗更加具体。因此，研究人员首次着手创造一种可以靶向并分解p-p38的蛋​​白质降解剂，并可能为治疗阿尔茨海默病提供一条新途径。

该团队筛选了几种对p-p38具有特异性的化合物，最终确定了一种名为PRZ-18002的分子，该分子选择性地诱导p-p38对相似蛋白质及其失活形式的降解。事实上，即使针对96种与p38相似的不同蛋白激酶进行测试，PRZ-18002也能保持其选择性。当被输送到阿尔茨海默病小鼠模型的大脑时，该化合物下调了p38通路，提高了认知能力，包括空间推理，以及与疾病相关的脑化学，例如淀粉样蛋白斑块的积累。“重要的是，我们发现PRZ-18002诱导了p-p38的选择性体内降解，并改善了神经退行性症状，包括神经炎症、Aβ沉积和记忆力减退，”科学家们写道。“……PRZ-18002减少了Aβ的沉积，

研究人员说，这项工作有朝一日可能会为阿尔茨海默病提供一种新的治疗方法，并为未来治疗其他也涉及修饰蛋白的疾病开辟机会。“在这份报告中，我们已经证明磷酸化的p38可以通过TPD方法靶向并依次消除，”他们总结道。“据我们所知，我们首次提出了一种化学降解剂，它直接针对疾病相关蛋白的特定PTM进行蛋白酶体降解，进一步推进了TPD方法作为一种新的治疗策略。”

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