确定可能导致早期阿尔茨海默病症状的神经元

大脑神经回路功能障碍、病理损伤和神经元死亡如何导致阿尔茨海默病(AD)患者出现记忆缺陷尚不完全清楚。AD中最早出现神经变性的大脑区域之一是下丘脑的一部分，称为乳头体。现在，麻省理工学院的神经科学家已经确定了乳头体中的神经元，这些神经元可能会导致AD的一些最早症状。

该研究结果发表在《科学转化医学》杂志上的一篇题为“小鼠大脑中的侧乳头体神经元在阿尔茨海默病中异常脆弱”的文章中。

研究人员写道：“控制AD中神经变性和记忆障碍的诱导和进展的神经回路尚不完全清楚。“乳头体(MB)是内侧边缘回路的皮层下节点，是AD5xFAD小鼠模型中首批出现淀粉样蛋白沉积的大脑区域之一。MB中的淀粉样蛋白负荷与人死后脑组织中AD的病理诊断相关。MB神经元回路是否以及如何导致AD中的神经变性和记忆缺陷尚不清楚。使用5xFAD小鼠和来自具有不同程度AD病理学个体的死后MB样本，我们在MB中鉴定出两种具有不同电生理特性和远程投射的神经元细胞类型：外侧神经元和内侧神经元。”

“令人着迷的是，只有外侧乳头体神经元，而不是内侧乳头体神经元，在阿尔茨海默病中变得过度活跃并发生神经变性，”麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所所长、高级研究员Li-HueiTsai博士说。该研究的作者。

麻省理工学院大脑与认知科学系研究生MitchellMurdock说：“如果我们能够识别出易患功能障碍和退化的神经元类别的特定分子特性，那么我们就会更好地了解神经退行性变。”该论文的主要作者。“这在临床上很重要，因为我们可以找到治疗这些弱势人群的方法，并有可能延缓认知衰退的发生。”

在2019年使用AD小鼠模型的研究中，Tsai、前麻省理工学院博士后Wen-Chin(Brian)Huang博士和其他人发现，乳头体——位于下丘脑左右下方的一对结构——具有β淀粉样蛋白的密度最高。

研究人员使用单细胞RNA测序来了解更多关于乳头体功能的信息。他们确定了两个主要的神经元群：一个在内侧乳头体中，另一个在外侧乳头体中。在外侧神经元中，与突触活动相关的基因表达非常高，研究人员还发现这些神经元的脉冲率高于内侧乳头体神经元。

他们研究了一种小鼠模型，该模型具有与人类早发性阿尔茨海默氏症相关的五种基因突变。研究人员发现，与健康小鼠相比，这些小鼠的外侧乳头体神经元表现出更多的活动过度。然而，健康小鼠和阿尔茨海默氏症模型的内侧乳头体神经元没有显示出任何此类差异。

研究人员发现，在淀粉样斑块开始形成之前，这种多动症出现在大约两个月大(相当于一个年轻的成年人)之前。

“我们认为多动症与记忆回路功能障碍有关，也与可能导致神经元死亡的细胞进展有关，”默多克说。

阿尔茨海默氏症小鼠模型在形成新记忆方面表现出障碍，但当研究人员用一种现在用于治疗癫痫的左乙拉西坦药物治疗小鼠时，神经元活动过度减少了。

研究人员还研究了宗教秩序研究/记忆与衰老项目(ROSMAP)中的人脑组织，这是一项纵向研究，自1994年以来一直在追踪老年人的记忆、运动和其他与年龄相关的问题。

与小鼠研究类似，研究人员还在阿尔茨海默病组织样本的外侧乳头体中发现了过度活跃的特征，包括编码钾和钠通道的基因的过度表达。

研究人员说，他们的研究结果表明，乳头体可以成为减缓AD进展的潜在药物的良好靶标。

该团队现在正致力于进一步确定乳头体的外侧神经元如何连接到大脑的其他部分，以弄清楚它是如何形成记忆回路的。研究人员还希望更多地了解乳头体外侧神经元的哪些特性使它们更容易发生神经变性和淀粉样蛋白沉积。

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