仿生分子在临床前研究中促进骨再生

由德累斯顿工业大学(TU)的研究人员领导的科学家团队使用计算机建模和模拟设计了新型仿生分子，以增强小鼠的骨再生。新分子基于糖胺聚糖(GAG)——一种长链糖，如透明质酸或肝素——可以掺入生物材料中并局部应用于骨缺损。他们认为，新设计的分子有可能用于关闭阻止骨骼再生的蛋白质，并导致开发出更有效的治疗骨折和其他骨骼相关疾病的新方法。

“由于我们小组的工作和其他研究人员的工作，我们知道了一种调节骨形成和修复的独特分子途径，”德累斯顿工业大学医学院教授LorenzHofbauer博士解释道。“事实上，我们可以将其缩小到两种共同作用以阻止骨再生的蛋白质，硬化蛋白和dickkopf-1。开发改善骨骼愈合的药物的一大挑战是同时有效地关闭这两种充当制动信号的蛋白质。”

Hofbauer是研究人员在Biomaterials上发表的论文的资深作者和共同通讯作者，题为“基于糖胺聚糖的Dickkopf-1清除剂的合理工程以改善骨再生”。在他们的报告中，该团队得出结论，“......合理设计的GAG变体可能代表一种创新策略，可以为再生医学开发新的治疗方法。”

随着人们年龄的增长，他们的骨骼再生能力下降，与骨质疏松症相关的骨骼脆性和骨骼缺陷增加了作者所描述的“老龄人口骨骼健康的新兴医学挑战”，导致社会的社会经济负担不断增加.科学家们正在努力开发可以改善骨骼再生的新治疗方法。“迄今为止，以增强骨吸收为目标的抗吸收疗法已成为标准治疗方法，”作者写道。“最近，已经实施了刺激骨形成的骨合成代谢方法。”

该团队指出，经典的WNT信号通路是一种复杂的调节通路，由配体、受体和抑制剂组成，在体内平衡和骨修复过程中发挥着调节骨形成和骨骼强度的基本功能。“开发特定的治疗方法需要全面了解该通路的功能、相互作用和冗余。”

硬化蛋白和Dickkopf-1(DKK1)是WNT通路的内源性抑制剂。而且，正如该团队进一步指出的那样，“WNT配体和抑制剂的功能改变与多种骨病有关，这些骨病会影响骨脆性并导致沉重的医疗和社会经济负担。因此，这种细胞通路已成为骨保护疗法的新靶点，例如，在骨质疏松症中。”

跨学科方法是该团队应对挑战的关键，即禁用硬化蛋白和DKK1。该合作将骨骼专家Hofbauer的专业知识与德累斯顿工业大学生物技术中心(BIOTEC)的MariaTeresaPisabarro博士领导的结构生物信息学小组的专业知识以及VeraHintze博士领导的功能性生物材料小组的专业知识结合在一起德累斯顿工业大学材料科学研究所MaxBergmann生物材料中心(MBC)。

多学科团队使用合理的药物设计来创造具有定制特性和最小副作用的新型分子。通过使用计算方法来预测和改进所设计分子的特性，该团队能够开发出一系列最有可能关闭阻碍骨再生的蛋白质的候选分子。

Pisabarro小组的专业知识允许对阻止骨再生的两种蛋白质的3D结构进行彻底分析。有了这些知识，研究人员能够在3D中对蛋白质与其受体的相互作用进行建模，并识别热点，即发生生物相互作用所必需的特定物理化学和动力学特性。“在多学科方法中，我们应用基于计算机结构的从头设计策略和分子动力学模拟，结合合成化学和表面等离子体共振光谱，合理设计低聚糖胺聚糖衍生物(REGAG)，提高DKK1的中和性能，”研究人员表示.

“多年来，我们利用计算机模拟的力量来研究调节骨形成的蛋白质如何与其受体相互作用，”Pisabarro说。“所有这些都是为了设计能够有效干扰这些相互作用的新分子。我们使用分子建模来设计模拟相关受体与两种蛋白质相互作用的新结构。我们希望这种结合比它们的自然相互作用更强。通过这种方式，我们的新型分子将同时劫持蛋白质并有效地关闭它们以开启骨再生。”

Hintze进一步解释说：“Pisabarro小组设计的分子是由我们柏林自由大学的同事合成的，然后通过生物物理相互作用分析分析了它们的蛋白质结合特性。对于每个分子，我们能够测量蛋白质的结合强度及其对蛋白质天然受体结合的干扰。因此，我们可以凭经验揭示每个小分子在关闭抑制蛋白方面的有效性。”

Hofbauer骨骼实验室的团队随后将新分子装入生物材料中，并在小鼠的骨缺损上进行测试以评估其有效性。该小组发现，含有新型分子的材料优于标准生物材料，骨愈合率提高了50%，表明它们未来有可能用于改善骨再生。作者在发表的论文中指出，“体外和体内试验表明获得REGAG的GAG修饰转化为增加的WNT通路活性并改善具有临界尺寸骨损伤的小鼠颅骨缺损模型中的骨再生。重要的是，开发的RE由于其改进的DKK1结合特性，GAG在增强骨愈合方面优于聚合高硫酸化透明质酸(sHA3)高达50%。”Pisabarro补充说：“我们在计算机和工作台之间协同工作，设计新分子并对其进行测试，将结果反馈给我们的分子模型，并更多地了解我们目标所需的分子特性。”

这种迭代测试的结果是增强Pisabarro组当前分子模型的宝贵资产，可用于指导未来新型和更好分子的开发。这种方法还确保动物研究被最小化，并且只在项目的最后阶段才进入项目。“在这项研究中，我们将计算从头设计研究与生物物理学以及体外和体内分析相结合，以创建一种基于GAG的精细结构工程策略，该策略优于经典的盲法药物筛选，”作者在他们的论文中总结道。“虽然经典方法相当于对候选药物进行多年筛选和重新筛选，但我们基于计算机结构的合理设计方法是显着减少时间、资源、

他们表示，他们的研究证明了化学硫酸化葡糖胺聚糖(sGAG)变体通过靶向干扰经典WNT信号通路的介质来增强骨微环境再生过程的潜力。“在这里，我们提供了概念验证，即通过合理设计微调sGAG结构可增强结合选择性并改善清除抑制剂(如DKK1和硬化蛋白)以促进体内骨再生。

研究人员正在继续合作。Hofbauer指出：“我们正在为一项临床前研究申请资金，该研究将进一步开发基于分子和生物材料的骨助推器，为人体研究奠定基础。”

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