DNA修复途径背后的分子机制揭示

该报告于5月16日在线发表在《细胞》杂志上，描述了DNA修复途径背后的分子机制，该途径可防止错误地将某种类型的分子结构单元核糖核苷酸包含到遗传密码中。这种错误在细菌和其他生物体的代码复制过程中很常见。鉴于核糖核苷酸错误掺入会导致有害的DNA代码更改(突变)和DNA断裂，所有生物体都已进化为具有称为核糖核苷酸切除修复(RER)的DNA修复途径，可以快速修复此类错误。

去年，由纽约大学朗格健康学院生物化学和分子药理学系朱莉·威尔逊·安德森教授EvgenyNudler博士领导的团队发表了两项对大肠杆菌活细胞DNA修复的分析。他们发现，某些类型的DNA损伤(大块损伤)(例如由紫外线照射引起的损伤)的大部分修复都可能发生，因为受损的代码部分首先被称为RNA聚合酶的蛋白质机器识别出来。RNA聚合酶沿着DNA链向下运动，读取DNA“字母”的代码，同时将指令转录为RNA分子，然后指导蛋白质构建。

Nudler及其同事发现，在这个转录过程中，RNA聚合酶也会发现DNA损伤，然后作为组装称为核苷酸切除修复(NER)复合物的DNA修复机器的平台。然后，NER剪掉发现的有缺陷的DNA，并用准确的副本替换它。如果没有RNA聚合酶的作用，活细菌中几乎不会出现NER(如果有的话)。

现在，Cell的新研究提供了第一个证据，表明与NER通路一样，RER与转录紧密耦合。研究作者发现证据表明，参与RER的关键酶RNaseHII也与RNA聚合酶协同作用，因为它扫描活细菌细胞DNA链中错误掺入的核糖核苷酸。

我们的研究结果继续激发人们重新思考DNA修复领域的某些基本原则。展望未来，我们的团队计划研究RNA聚合酶是否扫描DNA以找出各种问题并触发全基因组修复，不仅在细菌中，而且在人类细胞中也是如此。”

核糖核苷酸(RNA的组成部分)和脱氧核糖核苷酸(DNA成分)是相关化合物。研究作者说，当细胞在细菌细胞中复制和构建DNA链时，它们经常错误地将核糖核苷酸代替脱氧核糖核苷酸并入DNA链，因为它们仅相差一个氧原子。在细菌细胞中，已知DNA聚合酶III每次复制细胞的遗传物质时都会犯大约2,000个这样的错误。为了保持基因组的完整性，大量错位的核糖核苷酸被RER途径移除，但一个关键问题是RNaseHII如何在完整细胞DNA代码的“海洋”中如此迅速地发现相对罕见的核糖核苷酸损伤。

正如他们在2022年的研究中所做的那样，研究人员使用定量质谱法和体内蛋白质-蛋白质交联来绘制化学连接蛋白质之间的距离，从而确定RNaseHII和RNA聚合酶在活细菌细胞中相互作用时的关键表面。通过这种方式，他们确定大多数RNaseHII分子与RNA聚合酶偶联。

此外，他们使用低温电子显微镜(CryoEM)捕获与RNA聚合酶结合的RNaseHII的高分辨率结构，以揭示定义RER复合物的蛋白质-蛋白质相互作用。此外，削弱RNA聚合酶/RNaseHII相互作用的结构导向遗传实验损害了RER。

“这项工作支持一种模型，在该模型中，RNaseHII在RNA聚合酶沿着DNA移动时扫描DNA以寻找错位的核糖核苷酸，”第一研究作者、Nudler实验室的博士后学者ZhitaiHao说。“这项工作对于我们对DNA修复过程的基本理解至关重要，并且具有深远的临床意义。”

除了Nudler和Hao，纽约大学医学院生物化学和分子药理学系的研究作者还有ManjunathGowder、BinodBharati、VitalyEpshtein、VladimirSvetlov和IlyaShamovsky。该研究得到了美国国立卫生研究院、霍华德休斯医学研究所和布拉瓦尼克家庭基金会的支持。

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