胰岛素太多和太少一样危险

自从胰岛素被发现以来已经过去了一个多世纪，在这段时间里，激素的治疗​​能力得到了扩展和完善。胰岛素是1型糖尿病和2型糖尿病的基本治疗药物。根据美国糖尿病协会的数据，大约有840万美国人使用胰岛素。

一百年的研究极大地促进了医学和生物化学对胰岛素如何工作以及缺乏胰岛素时会发生什么的理解，但反过来，如何预防可能致命的胰岛素过度反应仍然是一个谜团。

在一项发表于2023年4月20日网络版《细胞代谢》的新研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院的一组科学家与其他地方的同事描述了防御机制中的一个关键角色，该机制可以保护我们免受过度刺激体内的胰岛素。

“虽然胰岛素是最重要的激素之一，其不足会导致死亡，但胰岛素过多也可能致命，”高级研究作者、加州大学圣地亚哥分校药理学和病理学杰出教授迈克尔卡林博士说。医学。

“虽然我们的身体可以微调胰岛素的产生，但接受胰岛素或刺激胰岛素分泌的药物治疗的患者通常会出现低血糖，这种情况如果未被识别和治疗，可能会导致癫痫发作、昏迷甚至死亡，这些共同定义了一种称为胰岛素的疾病震惊。”

低血糖症(低血糖)是糖尿病患者死亡的重要原因。

在这项新研究中，Karin、第一作者、Karin实验室的博士后学者LiGu博士及其同事描述了可降低胰岛素休克风险的“人体天然防御或安全阀”。

该瓣膜是一种称为1,6-二磷酸果糖磷酸酶或FBP1的代谢酶，它用于控制糖异生，这是肝脏在睡眠期间合成葡萄糖(细胞和组织使用的主要能量来源)并将其分泌到维持血液中葡萄糖的稳定供应。

一些抗糖尿病药物，如二甲双胍，抑制糖异生但没有明显的不良影响。出生时患有罕见遗传病且不能产生足够的FBP1的儿童也可以保持健康并长寿。

但在其他情况下，当身体缺乏葡萄糖或碳水化合物时，FBP1缺乏会导致严重的低血糖症。如果不输注葡萄糖，可能会发生抽搐、昏迷甚至死亡。

使问题更加复杂和混乱的是，FPB1缺乏与葡萄糖饥饿相结合会产生与糖异生无关的不利影响，例如脂肪肝增大、轻度肝损伤和血脂或脂肪升高。

为了更好地理解FBP1的作用，研究人员创建了一个具有肝脏特异性FBP1缺陷的小鼠模型，准确地模拟了人类的状况。与FBP1缺陷儿童一样，这些小鼠在禁食前表现正常且健康，这很快导致上述严重的低血糖以及肝脏异常和高脂血症。

顾和她的同事们发现FBP1具有多重作用。除了在果糖转化为葡萄糖中发挥作用外，FBP1还具有第二个非酶促但关键的功能：它抑制蛋白激酶AKT，这是胰岛素活性的主要通道。

“基本上，FBP1可以控制AKT并防止胰岛素高反应性、低血糖休克和急性脂肪肝疾病，”第一作者顾说。

与来自中国重庆大学的访问科学家和该研究的第二作者YahuiZhu合作，Gu开发了一种源自FBP1的肽(一串氨基酸)，它破坏了FBP1与AKT和另一种使AKT失活的蛋白质的结合。

“这种肽的作用类似于胰岛素模拟物，可激活AKT，”Karin说。“当注射到由于长期食用高脂肪饮食而导致胰岛素抵抗(一种非常常见的糖尿病前期病症)的小鼠体内时，这种肽(绰号E7)可以逆转胰岛素抵抗并恢复正常的血糖控制。”

Karin表示，研究人员希望将E7进一步开发为临床上有用的胰岛素替代品，“因为我们有充分的理由相信它不太可能引起胰岛素休克。”

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