副作用少的抗癌药科学家破译关键细胞周期蛋白的晶体结构

抗癌药物是癌症治疗的关键，但它们的毒性可能并不总是局限于癌细胞，从而导致有害的副作用。为了开发对患者副作用较少的抗癌疗法，科学家们现在正专注于对细胞毒性较小的分子。

其中一组药物是“驱动蛋白抑制剂”。这些抑制剂通过明确靶向驱动蛋白运动蛋白来预防癌症进展，驱动蛋白运动蛋白是癌细胞分裂所必需的分裂所必需的。着丝粒相关蛋白E(CENP-E)是驱动蛋白运动蛋白的成员，是抑制剂治疗的一个有前途的靶点，因为它对肿瘤细胞复制至关重要。然而，确定CENP-E的结构对于鉴定可与CENP-E结合并阻止其功能的抑制剂分子至关重要。

有趣的是，结合能量分子——三磷酸腺苷(ATP)与CENP-E的运动域的当CENP-E与抑制剂结合时也会发生这种情况。到目前为止，很少有CENP-E抑制剂被报道，也没有一个被批准用于临床。因此，获取有关CENP-E电机域的结构信息非常重要。

为此，日本东京理科大学(TUS)的一个研究团队使用X射线晶体学来阐明由CENP-E运动域和驱动蛋白抑制剂形成的复合物的晶体结构。

该研究由来自TUS的HideshiYokoyama教授领导，共同作者来自TUS的AsukaShibuya女士，以及来自静冈大学的助理教授NaohisaOgo、Jun-ichiSawada副教授和AkiraAsai教授共同发表。在FEBS快报中。

“CENP-E选择性地作用于分裂细胞，使其成为副作用较少的抗癌药物的潜在新靶点，”Yokoyama博士在讨论这项研究的动机时说。

首先，该团队在细菌细胞中表达了CENP-E运动结构域，随后他们将其纯化并与腺苷酰亚胺二磷酸(AMPPNP)(一种不可水解的ATP类似物)混合。将混合物结晶以获得详尽的X射线数据。利用这些数据，该团队获得了CENP-E运动域-AMPPNP复合体的结构。

接下来，他们将结构与CENP-E结合的二磷酸腺苷(CENP-E-MgADP)以及其他先前已知的驱动蛋白马达蛋白-AMPPNP复合物进行了比较。从这些比较中，该团队推测运动域中的螺旋alpha4可能是CENP-E与微管(即对细胞分裂至关重要的细胞结构)松散结合的原因。

“与其他驱动蛋白的α4螺旋相比，在整个ATP水解循环中，CENP-E的α4与其他驱动蛋白相比，与微管的结合速度较慢且强度较低，”Yokoyama博士补充道。

该复合物晶体结构的发现有望促进更多的结构-活性关系研究，这将使科学家们离开发靶向CENP-E的抗癌药物又近了一步。研究团队对其研究的未来应用持乐观态度，并相信有可能根据本研究中采用的方法设计药物。

“最终目标是将我们研究中描述的制备和结晶方法用于未来的药物设计研究，旨在开发副作用更少的抗癌药物，”满怀希望的横山博士总结道。

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