研究人员正在发现更多与唇裂和腭裂直接相关的基因

在一项新的研究中，由爱荷华大学领导的一个研究小组确定了三个基因，这些基因在被删除时会导致唇裂或腭裂，据美国称，在美国出生的婴儿中，每1,600名婴儿中就有1名发生面部变形疾病预防与控制中心。

该团队通过对1,000多名唇裂/腭裂患者的基因组进行高分辨率搜索来确定这些基因，该数据库源于爱荷华州长期参与全球唇裂或腭裂疾病研究。

唇裂和腭裂是出生缺陷，当婴儿的嘴唇或嘴巴在怀孕期间没有正常形成时会发生。单独患有唇裂或腭裂的儿童通常在进食和说话清晰方面存在问题，并且可能发生耳部感染。

在患有这种疾病的患者中，研究人员发现基因组中的小部分被删除或复制，称为拷贝数变异。在删除的部分中，研究人员甚至在患有这种疾病的人中寻找稀有基因。这很重要，因为通过寻找在患有这种疾病的人中罕见的基因丢失——在其他人中甚至更罕见或不存在——这意味着这些丢失应该在劈裂中发挥核心作用，而不仅仅是导致这种疾病。

然后，研究人员通过降低非洲爪蛙和斑马鱼这两个物种的功能，证实了这些基因与唇裂或腭裂的直接关联。当目标基因的功能降低时，每个物种都会出现分裂迹象。

“我们已经发现并在脊椎动物实验中验证了与这种疾病直接相关的三个基因，”爱荷华州生物学系教授、该研究的通讯作者约翰·马纳克(JohnManak)说。“我们还需要很长时间才能对人类采取任何措施，但现在我们已经添加了几个驱动这种疾病的关键基因。最终，如果你了解唇裂和腭裂背后的遗传学，以及塑造面部的逐步过程，你可能会想出如何进行干预以预防缺陷。”

大多数婴儿口面裂的原因尚不清楚，但被认为是由基因变化和可能的外部因素引起的。

研究人员分析了美国和菲律宾唇裂患者的DNA。爱荷华州斯特德家庭儿科学系教授杰弗里·默里(JeffreyMurray)提供了广泛的患者群体;SandraDaack-Hirsch，护理学院教授;作为微笑行动赞助的手术任务的一部分，许多其他人多年来前往菲律宾招募唇腭裂患者及其家人，以收集有关该疾病的样本和信息。

“慷慨参与这项研究的家庭希望这项工作有朝一日能够改善唇裂/腭裂的预防或治疗，”默里说，“这项工作是朝着这个方向迈出的具有里程碑意义的一步。”

对于来自这些患者的DNA，Manak使用比较基因组杂交技术，与没有裂变的对照组相比，在患有这种疾病的患者池中找出DNA的缺失部分。从那里，他试图找到缺失的基因，这些基因在裂解组中非常罕见，以至于在接受调查的1,102名患者中只有不到1%的人有这些基因。

“我想确定导致这种疾病的那些极其罕见的突变，因为做坏事的突变在人群中的频率降低了，”马纳克说，他隶属于斯特德家庭儿科学系和遗传学跨学科研究生项目。爱荷华州。“换句话说，拷贝数丢失，你所需要的只是基因缺失，你就会患上这种疾病。这很令人兴奋，因为它定义了裂解途径中一些真正关键的基因。当然，在我们对我们的结果充满信心之前，我们还需要验证我们的候选基因是否确实在面部表达，并且对参与颅面发育有意义。”

当该团队降低非洲爪蛙和斑马鱼胚胎中这些基因的功能时，每个物种都显示出面部发育改变的迹象。对青蛙的实验尤其重要，因为它们在进化上比斑马鱼更接近人类，而且对青蛙的实验产生了类似于人类裂隙的面部特征。

LisaLansdon于2018年在爱荷华州获得遗传学博士学位，是该研究的第一作者，她说这项研究是她论文的主要重点。她还监督了一组帮助进行分析的本科生。

“看到这项研究从早期设计阶段发展到最终发现新基因，当我们在鱼和青蛙身上进行测试时，这些新基因被认为对颅面发育很重要，这是非常令人兴奋的，”目前担任临床助理教授的Lansdon说。在密苏里大学堪萨斯城医学院。

这些发现建立在Manak领导的一项于2018年发表的先前研究的基础上，在该研究中，他在一小群唇裂或腭裂患者中使用了相同的基因搜索技术，以找到一个与该疾病直接相关的基因，称为ISM1。正如本研究一样，他在爪蛙实验中验证了该基因在分裂中的作用。

“对我来说，一个亮点是我们在这两项研究中采用的策略，寻找在我们的疾病队列中罕见的基因缺失，而在我们的对照组中更罕见或不存在，”马纳克说。“人们通常没有沿着这些思路思考。仅仅对基因进行测序然后寻找改变基因功能的更传统的突变要容易得多。”

他也很兴奋，因为这些基因可能对面部发育很重要。

“有多种途径和基因以及许多不同细胞类型之间的相互作用，因此我们需要识别所有这些成分以了解一张脸是如何组合在一起的，”马纳克说。

该研究“对唇裂和/或腭裂患者拷贝数变异的全基因组分析将COBLL1、RIC1和ARHGEF38鉴定为裂解基因”，发表在《美国人类遗传学杂志》上。

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