生物套索增强向大脑的药物输送

在最近发表在《自然生物医学工程》杂志上的一项研究中，金泽大学的研究人员使用一种称为“套索移植”的方法来设计延长寿命和增强大脑穿透力的疗法。

细胞生长和修复受到称为细胞因子和生长因子的生物分子的刺激。不幸的是，将足够浓度的这些分子输送到大脑以治疗阿尔茨海默病等神经系统疾病具有挑战性，因为它们要么很快从血液中清除，要么不能有效地穿透神经组织。

东京大学由KanioMatsumoto和KatsuyaSakai领导的金泽大学与JunichiTakagi、大阪大学和HiroakiSuga合作的研究小组现在使用一种称为“套索移植”的技术来设计能够复制具有更长保留时间的生长因子的分子在身体和大脑中渗透。

该团队合成了一个分子实体，包含两个成分：插入抗体片段(称为Fc)的大环肽。大环肽是截短的蛋白质，可以设计成类似生长因子。使用套索移植(研究人员先前开发的一种方法)，将选定的肽插入到Fc上发现的环中。套索移植确保大环肽易于暴露，同时保持肽和Fc的结构完整性和功能完整。Fc被用于此目的，因为它在体内保留足够长的时间，并且可以轻松地为所选的Fab添加功能。

使用此过程，首先创建了复制肝细胞生长因子(HGF)的设计分子。HGF与细胞表面上称为Met的对接蛋白结合，以启动细胞生长和存活的信号传导。因此，首先鉴定了aMD4和aMD5，这两种也可以与Met结合的大环肽。然后将它们移植到Fc上的各个位点，直到找到最佳插入位点。当暴露于细胞时，Fc(aMD4)和Fc(aMD5)确实锁定在Met受体上并启动类似于HGF的细胞信号传导。

接下来，与单独的Fc和HGF相比，检测了Fc(aMD4)的寿命。当对小鼠给药时，HGF的浓度在一小时后显着下降，而Fc(aMD4)持续保持在足以激活Met的水平长达200小时。细胞复制的标志物在这些小鼠中也很活跃。因此，Fc(aMD4)显示出长寿和生物活性。

最后一步是确定这些设计分子的大脑渗透性。为此，将aMD4插入到抗转铁蛋白受体(TfR)抗体的Fc中，该抗体在外周给药后积聚在小鼠脑中。事实上，与单独的Fc(aMD4)相比，TfR(aMD4)在小鼠脑组织中显示出高积累和保留。

本研究描述了一种诱导生长因子和细胞因子作用的新策略，增强了在脑组织中的保留。更重要的是，根据所选择的大环肽和抗体，该技术可用于模拟多种生长因子。

“因此，套索移植能够设计出具有所需物理化学稳定性和可控药代动力学的蛋白质疗法，以及快速设计具有多种功能的抗体，”研究人员建议道。