发现针对耐药病原体的新抗生素

长期以来，抗生素被认为是对抗细菌感染的灵丹妙药。随着时间的推移，许多病原体已经适应了对抗生素的抗药性，因此寻找新药变得越来越重要。包括巴塞尔大学科学家在内的一个国际研究小组现在通过计算分析发现了一种新抗生素并破译了它的作用方式。他们的研究是开发新的有效药物的重要一步。

将不断增加且迅速增长的耐抗生素细菌称为“无声的大流行”。近几十年来几乎没有任何新药上市这一事实加剧了这场危机。即使在今天，并非所有感染都能成功治疗，患者也面临常规干预的风险。

为了阻止耐抗生素细菌的发展，迫切需要新的活性物质。由波士顿东北大学的研究人员和巴塞尔大学生物中心的塞巴斯蒂安·希勒教授领导的团队现在已经取得了如此重要的发现。这项研究是美国国家研究能力中心(NCCR)“AntiResist”的一部分，现已发表在NatureMicrobiology上。

强硬的对手

研究人员通过计算筛选方法发现了新的抗生素Dynobactin。这种化合物可以杀死革兰氏阴性菌，其中包括许多危险和耐药病原体。“寻找针对这类细菌的抗生素绝非易事，”希勒说。“它们的双层膜很好地保护了它们，因此几乎没有受到攻击的机会。在它们数百万年的进化过程中，细菌已经找到了许多使抗生素无害的方法。”

就在去年，希勒的团队破译了最近发现的肽类抗生素Darobactin的作用方式。获得的知识被整合到新化合物的筛选过程中。研究人员利用了许多细菌产生抗生素肽来相互对抗的事实。并且与天然物质相比，这些肽是在细菌基因组中编码的。

致命的影响

“这种肽类抗生素的基因具有共同的特征，”共同第一作者SeyedM.Modaresi博士解释说。“根据这一特征，计算机系统地筛选了产生这种肽的细菌的整个基因组。这就是我们识别Dynobactin的方式。”在他们的研究中，作者已经证明这种新化合物非常有效。由耐药细菌引起的危及生命的败血症的小鼠在施用Dynobactin的严重感染中幸存下来。

通过结合不同的方法，研究人员已经能够解析Dynobactin的结构和作用机制。该肽阻断细菌膜蛋白BamA，该蛋白在外部保护性细菌包膜的形成和维持中起重要作用。“Dynobactin像塞子一样从外部粘在BamA中，阻止它发挥作用。因此，细菌死亡，”Modaresi说。“尽管Dynobactin与已知的Darobactin几乎没有任何化学相似性，但它在细菌表面具有相同的目标。这是我们一开始没想到的。”

推动抗生素研究

然而，在分子水平上，科学家们发现Dynobactin与BamA的相互作用不同于Darobactin。通过结合两者的某些化学特征，可以进一步改进和优化潜在药物。这是通往有效药物的重要一步。

“基于计算机的筛查将为迫切需要的抗生素的鉴定提供新的推动力，”希勒说。“未来，我们希望扩大搜索范围，研究更多肽作为抗菌药物的适用性。”

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