新化合物触发与速效迷幻药相同的抗抑郁作用

虽然用于娱乐用途是非法的，但迷幻药物在治疗严重抑郁症和焦虑症以及酒精成瘾和其他疾病方面显示出巨大的希望。一些倡导者和科学家认为，真正的迷幻之旅——幻觉和深刻的情感体验——是导致持久治疗效果的原因。其他科学家推测，如果可以从此类药物中消除“旅行”，那么可能只保留治疗效果。北卡罗来纳大学教堂山分校、加州大学旧金山分校、耶鲁大学、杜克大学和斯坦福大学的研究人员朝着回答这个问题迈出了重要一步。

发表在《自然》杂志上的这项动物模型研究表明，有可能创造出一种化合物，它可以击中与迷幻药物相同的目标——特定神经元表面的5-HT2A血清素受体——但在给予时不会产生相同的迷幻效果给老鼠。新化合物触发的抗抑郁作用与研究人员在过去20年中长期在用SSRI药物治疗的小鼠中观察到的相同，只有两个不同之处：新化合物的抗抑郁作用在一个剂量。

我们非常惊讶该化合物具有与氯胺酮和裸盖菇素相似的任何抗抑郁活性，这两种药物都是快速起效的抗抑郁迷幻药。我们基本上是在进行化学实验，看看我们是否可以创造一种化合物来激活5-HT2A。一旦我们做到了这一点，我们决定在老鼠身上进行实验。”

BryanL.Roth，医学博士，博士，联合资深作者，北卡罗来纳大学医学院MichaelHooker药理学特聘教授和NIMH精神活性药物筛选项目主任

该化合物已获得耶鲁大学、北卡罗来纳大学教堂山分校和加州大学旧金山分校的专利，并授权给Onsero，该公司旨在微调实验化合物，然后才能在临床试验中进行进一步测试。

“我们不知道我们是否会在人们身上看到同样的效果，”罗斯说。“但我们希望找出答案。创造一种单剂长效疗法来帮助患有难治性抑郁症和其他疾病的人，这将改变游戏规则。”

当有人吃一种神奇的蘑菇时，活性成分psilocin(源自psilocybin)与神经元表面的5-HT2A血清素受体紧密结合。受体长时间激活，触发细胞内的级联化学信号。然后这些细胞与大脑中的其他细胞进行交流，使人进行数小时的漫长而奇怪的致幻之旅。对于有抗药性的人来说，迷幻药可以立即缓解抑郁症，效果可持续数月之久。

氯胺酮在医学上用作麻醉剂，也已成为对抗严重抑郁症的工具。2019年，FDA批准了一种名为esketamine(Spravato)的氯胺酮处方版本，通过鼻喷雾剂给药。使用这种药物需要医疗专业人员的监督，而且价格昂贵。Ayahuasca-一种包含两种精神活性植物的啤酒-在不受控制的临床研究中也显示出抗抑郁作用。它在美国是非法的，它的一种活性成分——N，N-二甲基色胺，也称为DMT。

Roth说，很难扩大这些药物的规模以帮助数百万有需要的人，因为这些药物和其他药物可以彻底改变大脑化学，至少可以说，并且像LSD一样具有风险。一个人的经历可能是令人痛心的，尽管对方感到“治愈”了抑郁、严重的焦虑或成瘾。

一类称为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的抗抑郁药物间接调节5-羟色胺信号传导，与迷幻药不同。SSRIs还可以提高全身细胞中的血清素水平，这可能是这些药物会引起大量令人不快的副作用的原因之一。尽管SSRI会导致大脑中血清素的立即增加，但服用这些药物的人通常要到几周后才会报告感觉到抗抑郁药。

“因此，不仅仅是提高血清素水平来治疗抑郁症，还有更多的事情要做，”罗斯说，他花了二十年时间看精神病患者。“SSRIs会导致大脑发生变化，从而导致抗抑郁作用。我们不知道到底发生了什么。但我知道很多人的生活因SSRIs和心理治疗而改变。”

那么，这个想法很简单：如果科学家们能够创造一种化合物，它可以选择性地攻击5-HT2A受体，但通过改变大脑化学来治疗抑郁症的方式激活它，让三倍通路不受影响，同时避免与SSRIs相关的副作用。.

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整个项目花了七年时间，从罗斯的实验室解决了血清素受体的复杂化学结构开始，包括迷幻化合物与它们紧密结合时的样子。仅此一项就花费了数年时间，并由美国国立卫生研究院资助。

2020年，国防部的国防高级研究计划局(DARPA)资助了Roth及其同事2690万美元，用于开发能够有效快速地治疗抑郁症、焦虑症和药物滥用而没有重大副作用的新药物。Roth通过他的UNC实验室的专业知识、经验以及与该领域专家的合作，包括自然论文的共同资深作者BrianShoichet博士、加州大学旧金山分校和其他在杜克大学、西奈山伊坎医学院和斯坦福大学。

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