研究人员为罕见的纤毛病开发基因疗法

美国国家眼科研究所(NEI)的研究人员开发了一种基因疗法，可以挽救受莱伯先天性黑蒙(LCA)影响的视网膜细胞纤毛缺陷，这种疾病会导致儿童早期失明。研究人员使用源自患者的视网膜类器官(也称为视网膜类器官)发现，由NPHP5(也称为IQCB1)基因突变引起的一种LCA会导致初级纤毛出现严重缺陷，这是一种结构几乎存在于身体的所有细胞中。这些发现不仅揭示了NPHP5蛋白在初级纤毛中的功能，而且还为这种致盲病症提供了潜在的治疗方法。NEI是美国国立卫生研究院的一部分。

该研究的首席研究员阿南德说：“看到小孩子因LCA早发而失明，真是太可悲了。NPHP5缺乏会导致早期失明，其形式较轻，在更严重的形式下，许多患者还表现出肾脏疾病和视网膜退化。”Swaroop博士，NEI神经生物学神经和修复实验室的高级研究员。“我们设计了一种基因治疗方法，可以帮助预防患有这种疾病的儿童失明，并且通过进一步的研究，它甚至可能有助于治疗这种疾病的其他影响。”

LCA是一种罕见的遗传疾病，会导致眼睛后部的感光视网膜退化。至少25个不同基因的缺陷可导致LCA。虽然对于一种形式的LCA有可用的基因治疗方法，但所有其他形式的疾病都没有治疗方法。NPHP5突变引起的LCA类型比较少见。它在所有情况下都会导致失明，在许多情况下还可能导致肾脏衰竭，这种情况称为Senior-Løken综合征。

三位博士后研究员KamilKruczek博士、ZepengQu博士和EmilyWelby博士与研究团队的其他成员一起从两名NPHP5缺乏症患者身上采集了干细胞样本。美国国立卫生研究院临床中心。这些干细胞样本用于生成视网膜类器官，即培养的组织簇，具有实际天然视网膜的许多结构和功能特征。源自患者的视网膜类器官特别有价值，因为它们密切模仿实际患者的基因型和视网膜疾病表现，并为测试治疗干预(包括基因疗法)提供“类人”组织环境。与患者一样，这些视网膜类器官在感光器中显示出缺陷，包括部分感光器称为“外段”。

在健康的视网膜中，光感受器外段包含称为视蛋白的光敏分子。当外部部分暴露在光线下时，感光器会启动一个神经信号，该信号传播到大脑并介导视觉。感光器外段是一种特殊类型的初级纤毛，这是一种几乎在所有动物细胞中都能找到的古老结构。

在健康的眼睛中，NPHP5蛋白被认为位于初级纤毛底部的门状结构，有助于过滤进入纤毛的蛋白质。先前对小鼠的研究表明，NPHP5与纤毛有关，但研究人员尚不清楚NPHP5在光感受器纤毛中的确切作用，也不清楚突变究竟如何影响蛋白质的功能。

在本研究中，研究人员发现患者来源的视网膜类器官细胞中NPHP5蛋白水平降低，另一种称为CEP-290的蛋白质水平降低，该蛋白与NPHP5相互作用并形成初级纤毛门。(CEP-290中的突变构成LCA的最常见原因。)此外，视网膜类器官中的光感受器外段完全缺失，而本应定位于外段的视蛋白却在光感受器细胞体的其他地方发现.

当研究人员引入含有NPHP5功能版本的腺相关病毒(AAV)载体作为基因治疗载体时，视网膜类器官显示出集中在外段适当位置的视蛋白显着恢复。研究结果还表明，功能性NPHP5可能稳定了初级纤毛门。

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