发现抑制了肾纤维化的进展

韦伯斯特桑托斯决心找到一种方法来阻止肾脏纤维化，这是一种由持续炎症和对肾脏的攻击引起的疾病。这种疾病会导致肾脏疾病，这本身就是导致肾衰竭(也称为肾衰竭)的途径，并且几乎肯定会死亡。

据医学专家称，近 4000 万美国人患有所谓的慢性肾病，非正式地称为 CKD。肾功能的丧失——无论是渐进的还是突然的——对身体都是毁灭性的。废物堆积。心脏疾病。高血压。骨骼退化。这份名单只会变得更加严峻。

代价不仅仅是失去生命。专家认为美国治疗 CKD 的成本为 840 亿美元。终末期肾病(ESRD)治疗需要额外的 360 亿美元。这些只是 2017 年的估计。那是五年前的医疗费用估算光年。当然，预计成本只会增加。

桑托斯是弗吉尼亚理工大学理学院化学系教授，他决心阻止这种不断增长的趋势——当然不是完全停止，但很可能是一座新的大坝。在最近发表在《科学转化医学》上的一篇新论文中，桑托斯和一个国际科学家团队揭示了一项新突破：通过阻断信号分子 Sphingosine-1-phosphate 的转运蛋白，可以抑制肾纤维化的进展。

可以将其视为多年来在战争和电影中描述的无线电信号干扰。或者，如果你是一个体育迷，一个防守拦截者拦截那个预期的传球。

“我们发现了一种阻断这种转运蛋白的分子，并表明它可以防止小鼠模型中肾纤维化的发展，”科学学院的 Cliff 和 A​​gnes Lilly 学院研究员桑托斯说。“影响是发现了治疗慢性肾病和其他纤维化疾病的新治疗靶点。”

桑托斯将肾脏纤维化——再次是某些致命的肾脏/肾脏疾病和衰竭之前的最后一站——比作最糟糕的一种自然人类疾病防御。“将纤维化视为伤口愈合，”桑托斯说。“例如，当你割伤皮肤时，伤口会愈合，但新皮肤与原来的皮肤不同。它会更硬一些——形成疤痕。纤维化本质上是过度疤痕。所以有不同的纤维化阶段。越先进，肾脏疾病就越严重。因此 CKD 最终导致终末期肾功能衰竭。”

桑托斯说，CKD——当肾脏无法从血液中过滤废物和多余的液体时——可能是一种不可阻挡的状况，但也许可以减缓。“一种理想的抗纤维化疗法将逆转病理学，但即使是减缓纤维化进展的更温和和现实的目标仍未实现。将 ESRD 的发作推迟几年将对人类健康和医疗保健经济大有裨益，”桑托斯说。

桑托斯和他的弗吉尼亚理工大学过去和现在的研究生——包括最近的校友丹尼尔·福斯特和罗素·弗里策迈尔，他们都获得了化学博士学位——五年来一直在追求这一发现。(这篇新论文中的工作建立在 5 月发表在《药物化学杂志》上的类似研究的基础上。)

“这是一个漫长的过程，因为我们没有蛋白质的晶体结构来帮助我们设计分子，”桑托斯说，他也是科学学院药物发现中心和弗吉尼亚理工大学弗拉林生命科学研究所的附属成员。“通过合成和生物测试的迭代过程，通过大量试验和错误，我们确定了有效的抑制剂。知道我们是第一批这样做的人，我感到非常振奋。我们更好地意识到我们的工作可能会导致将帮助数百万 CKD 患者的药物。”

Santos 还感谢他的合作者 Mark D. Okusa 和 Kevin Lynch，他们都来自弗吉尼亚大学，他们为揭示这些发现所做的努力。东京大学的 Shinji Tanaka 领导了这项研究。

工作还没有结束。就实际患者的实际医疗而言，旅程才刚刚开始。

“下一步是使小分子抑制剂更像药物，这意味着我们希望使它们能够口服生物利用，每天一次给药，它们是安全的，并且[表现出]没有不良副作用，”桑托斯说. “我们已经在研究这一点，并且已经发现了更好的化合物。我们在第一阶段临床试验中进行人体测试还有很长的路要走。但我们正走在正确的轨道上。”