与阿尔茨海默氏症有关的大脑区域如何容易退化

医生和科学家已经知道，蓝斑是阿尔茨海默病和帕金森病中最先退化的大脑区域之一。但为什么这个领域如此脆弱却鲜为人知。在继续探索一种罕见的神经遗传疾病的同时，布朗大学的一组研究人员发现了解释这一重要问题的解释。

在《疾病神经生物学》杂志上，研究人员报告了一种由线粒体酶GPT2缺失引起的蓝斑神经元退化的新机制，该酶与研究人员关注的神经系统疾病有关。

研究作者、沃伦阿尔珀特医学院生物学、神经科学、精神病学和人类行为学教授、布朗大学医学研究中心主任埃里克·莫罗博士说：“这些发现代表了对大脑这一非常重要部分的研究的新方向。”转化神经科学中心。

蓝斑位于脑干，是一个关键区域，是神经元的主要来源，通过整个大脑的投射提供神经递质去甲肾上腺素。Morrow说，去甲肾上腺素是许多疾病治疗的常见药物靶点。

蓝斑涉及多种认知过程，例如注意力、学习、情绪、清醒和睡眠。大脑这部分神经元的死亡也与阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等认知疾病有关。Morrow说，近年来，蓝斑已成为一个广泛而强烈的研究兴趣领域。然而，他的团队最初并没有在实验中努力研究大脑的这一部分。

“这就是让这一发现如此令人兴奋的原因之一，”莫罗说。“这是一个完全偶然的发现，坦率地说，可能会被遗漏。这是一个例子，说明专注于遗传信息的研究如何教会我们以前无法预料的关于大脑的教训。”

该团队包括布朗神经科学研究生OzanBaytas，一直在研究一种特定的基因突变如何与一种称为GPT2缺乏症的罕见神经遗传疾病有关——这是Morrow实验室于2016年首次报道的一种遗传综合征。感兴趣的基因被称为GPT2(谷氨酸丙酮酸转氨酶2)，它产生的酶对线粒体(细胞的能量中心)的代谢途径至关重要。

在将突变引入实验室小鼠的代谢基因以研究GPT2缺乏症后，研究人员发现，线粒体酶的这种丧失导致蓝斑在小鼠的生命周期中相对较早和选择性地退化。

GPT2酶通过补充三羧酸循环中间体和调节氨基酸代谢来调节神经元生长。在没有GPT2酶的小鼠中，研究人员观察到蓝斑中神经元的早期损失，以及其他退化迹象，例如蛋白质合成不足和细胞生长迟缓。

这项工作的一个特定部分涉及神经元的电生理学。这些实验是在共同作者朱莉考尔的实验室中进行的，朱莉考尔当时在布朗大学，现在是斯坦福大学的精神病学和行为科学教授。

“我们的研究结果表明，新陈代谢的改变可能是蓝斑神经退行性变的最初驱动力，”主要研究作者Baytas说。“查明这种退化的确切原因可能会告诉我们蓝斑病的机制，我们可以纠正或更好地预防，以阻止痴呆和相关的行为状况。我们的神经代谢疾病小鼠模型中的发现开辟了蓝斑神经的新前景，并鼓励进一步研究这些神经元的代谢易感性。”

由于在药物治疗开发中对蓝斑的关注，Morrow表示，这一关于该大脑区域早期损伤的发现将引起神经科学和神经精神病学界的广泛人群的兴趣。他补充说，希望这些研究最终将最终成为阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的治疗靶点。