已鉴定调节翻译后修饰所需的蛋白质

UFM1是一种与核糖体偶联的泛素样蛋白，对分泌蛋白生物发生和内质网稳态很重要。为此，成熟的UFM1必须首先通过UFM1的C端氨基酸的蛋白水解去除产生。然而，在人类中负责这一过程的酶仍然难以捉摸。Kulathu实验室研究人员的一篇新论文发表在《细胞报告》上，将UFSP1确定为UFM1激活酶。

该项目建立在斯蒂芬·马修斯在T细胞中研究UFM1时所做的有趣观察。UFSP2被认为是人类中唯一的活性UFM1蛋白酶，负责UFM1成熟和从底物上去除UFM1。然而，Matthews博士观察到UFM1成熟在缺乏UFSP2的T淋巴细胞中不受影响，令人惊讶的是这些细胞增加了UFMylation。这一观察结果导致该小组假设存在尚未发现的UFM1特异性蛋白酶。

为了验证这一假设，史蒂夫在AxelKnebel博士的帮助下建立了一个筛选系统，该系统将分馏的人细胞裂解物应用于UFM1-GFP融合蛋白，以检测细胞提取物中的蛋白水解活性。这导致最终通过质谱分析将UFSP1鉴定为活性UFM1特异性蛋白酶。这是一个完全出乎意料的发现，因为UFSP1被注释为人类中不活跃的假基因。然而，分析表明，UFSP1是从上游非规范起始位点翻译而来的，并且确实是一种活性酶。这一发现纠正了长期以来对UFSP1作为人类催化无活性蛋白酶的误解。

Yogesh小组的另一名成员大卫·米林(DavidMillrine)开始着手使用敲除细胞系和生化分析来确定UFSP1和UFSP2的生物学功能。这些分析确定了与其他UFM1特异性蛋白酶UFSP2相比，UFSP1的独特底物偏好。斯文·兰格的α折叠建模表明，UFSP2与内质网(ER)处的跨膜蛋白ODR4结合。汤姆·卡明斯使用生化分馏来显示UFSP1和UFSP2的不同亚细胞定位。他们证实，虽然UFSP2-ODR4作用于ER膜以直接从核糖体中除去UFM1，但缺乏ODR4相互作用结构域的UFSP1仅限于细胞质基质，在那里它是负责UFM1成熟的显性酶。这些研究为UFSP家族蛋白酶对核糖体UFMylation的动态循环建立了分娩范式。

有趣的是，该小组还鉴定出UFC1(途径E2酶)作为UFSP1的底物。UFSP1在靠近催化半胱氨酸的位点负调节UFC1自UFMylation。相关泛素E2酶中该位点的修饰抑制它们，这表明UFSP1可能具有从UFC1中去除这种抑制性修饰以激活UFMylation的额外功能。总体而言，这些研究在UFM1途径中建立了新的调节回路，并为两种UFM1特异性蛋白酶建立了定位依赖性功能。这项工作为理解这种神秘的翻译后修饰的生物学作用奠定了基础，这种修饰对于支持动物发育和维持ER稳态至关重要。

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