研究突破将有助于开发针对帕金森病的未来治疗方法

帕金森病是一种进行性神经退行性疾病，影响全球1000多万人。目前尚无治愈方法，目前的治疗仅限于对症治疗。来自该大学靶向蛋白质降解中心(CeTPD)和MRC蛋白质磷酸化和泛素化单元(MRC-PPU)的研究人员通过设计XL01126在开发新疗法方面取得了重大进展，XL01126是一种小分子，可降解已知在帕金森氏症发展中起关键作用的蛋白质。

这种蛋白质，富含亮氨酸的重复激酶2(LRRK2)，是开发帕金森病治疗方法的最重要和最有希望的目标之一，但到目前为止，科学家们只能抑制其功能，而不是完全破坏它。

XL01126通过利用细胞的自然废物处理系统从细胞内消除LRRK2。该研究还表明，XL01126可以口服，并且可以在小鼠的大脑中检测到，这是靶向神经退行性疾病的药物的两个抢手特征，可能非常具有挑战性。

由刘新贵博士和AlexiaKalogeropulou博士领导的Dundee团队认为，XL01126将是一种非常有用的研究工具化合物，并有可能导致帕金森病的治疗方法。

“XL01126的发现提供了一种令人兴奋的替代策略，除了传统的LRRK2激酶抑制剂外，还靶向LRRK2。它可以是破译LRRK2生物学的工具化合物，“亚历克西娅说。

“我们很高兴地看到，XL01126不仅在多个细胞系中有效地降解LRRK2，而且还表现出意想不到的药代动力学特性。口服生物可利用性和血脑屏障渗透性意味着PROTAC降解剂作为帕金森病的治疗方法的进一步发展是可能的，“新贵说。

XL01126为在LRRK2驱动的帕金森病的治疗中应用降解分子提供了一个起点。它使靶向蛋白质降解(TPD)领域更接近开发针对神经退行性疾病的药物。开发该疗法的下一步目前正在进行中，并进行了进一步的临床前研究，以确定体内的安全性和有效性。

该大学是TPD的世界领导者之一，TPD是一个正在彻底改变药物发现的研究领域，近年来已获得数十亿英镑的投资。这种方法使以前认为无法治疗的疾病成为现实。

靶向蛋白质降解利用细胞的自然处理系统来去除致病蛋白质，适用于各种治疗领域，包括肿瘤学，炎症，皮肤病学，免疫学和呼吸系统疾病。

由CeTPD主任AlessioCiulli教授领导的邓迪研究人员和团队此前已经揭示了他们设计并在全球范围内使用的降解分子工作的基本见解。此外，MRC-PPU主任达里奥·阿莱西教授的实验室进行的开创性工作，确定了LRRK2信号通路的各种关键成分，包括LRRK2的第一个生理底物，这有助于鉴定最佳的LRRK2PROTAC降解剂。

降解而不是抑制靶蛋白具有几个优点，例如在较低剂量下更有效的药物反应，以及具有潜在减少副作用和抗病性的更有针对性的干预措施。蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)目前处于TPD领域的领先地位，其中多种PROTAC降解剂正在作为针对各种疾病的候选药物进行试验，并通过临床试验取得进展。

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