对小鼠的新研究为大脑如何处理来自内部器官的感觉信息提供了线索

我们大多数人都很少想到为什么我们在节日大餐后感到愉快的饱腹感，为什么我们在不小心吸入篝火烟雾后开始咳嗽，或者为什么我们在摄入有毒物质后突然感到恶心。然而，这种感觉对于生存至关重要：它们告诉我们身体在任何特定时刻都需要什么，以便我们能够快速调整自己的行为。

然而从历史上看，很少有研究致力于理解这些基本的身体感觉——也称为内部感觉——当大脑接收和解释来自内部器官的输入时产生的。

现在，由哈佛医学院研究人员领导的一个团队在理解内部器官感知的基本生物学方面取得了新的进展，这涉及到体内细胞之间复杂的级联通信。

在一项在老鼠身上进行并于 8 月 31 日发表在《自然》杂志上的研究中，该团队使用高分辨率成像来揭示脑干中神经元如何响应内部器官反馈的空间图。

他们发现，来自不同器官的反馈会激活离散的神经元簇，无论这些信息本质上是机械的还是化学的——这些代表不同器官的神经元组在脑干中按地形组织。此外，他们发现大脑内的抑制在帮助神经元选择性地对器官作出反应方面起着关键作用。

“我们的研究揭示了脑干中不同内脏器官的基本原理，”主要作者、HMS 细胞生物学研究员陈然说。

这项研究只是阐明内部器官如何与大脑交流的第一步。然而，如果这一发现在包括人类在内的其他物种中得到证实，它们可以帮助科学家制定更好的治疗策略，以治疗因内部感知出错而引起的饮食失调、膀胱过度活动症、糖尿病、肺部疾病和高血压等疾病。

“我认为了解大脑如何编码感觉输入是大脑如何工作的一大谜团，”高级作者、HMS 布拉瓦尼克研究所细胞生物学教授、霍华德休斯医学研究所研究员斯蒂芬利伯勒斯说。“它有助于理解大脑如何产生感知和唤起行为。”

研究不足和了解甚少

近一个世纪以来，科学家们一直在研究大脑如何处理外部信息以形成我们用来导航世界的基本视觉、嗅觉、听觉、味觉和触觉。随着时间的推移，他们汇总了他们的发现，以展示大脑中的各种感觉区域是如何组织起来以代表不同的刺激的。

例如，在 1900 年代中期，对触觉的研究促使科学家们开发出用于体感系统的皮质 homunculus——描绘了覆盖在大脑表面上的卡通身体部位的插图，每个部位的位置都与它所在的位置对齐处理，并根据灵敏度按比例绘制。1981 年，哈佛大学教授 David Hubel 和 Torsten Wiesel 因对视觉的研究获得了诺贝尔奖，他们通过记录单个神经元对视觉刺激作出反应的电活动，有条不紊地绘制大脑的视觉皮层图。2004 年，另一对科学家因对嗅觉系统的研究而获得诺贝尔奖，他们在其中发现了数百种嗅觉受体，并准确揭示了气味输入是如何在鼻子和大脑中排列的。

然而，直到现在，大脑感知和组织来自内部器官的反馈以调节饥饿、饱腹感、口渴、恶心、疼痛、呼吸、心率和血压等基本生理功能的过程仍然是个谜。

“大脑如何接收来自身体内部的输入以及它如何处理这些输入，已经被大量研究和理解，”Liberles 说。

这可能是因为内部感应比外部感应更复杂，Ran 补充道。他解释说，外部感官倾向于以单一格式接收信息。例如，视觉完全基于对光的检测。

相比之下，内部器官通过机械力、激素、营养物质、毒素、温度等传递信息——每一种都可以作用于多个器官并转化为多种生理反应。例如，机械拉伸在膀胱中发生时会发出需要排尿的信号，但在胃中发生时会转化为饱足感并触发反射以停止在肺部吸入。

一群神经元

在他们的新研究中，Liberles、Ran 和同事专注于称为孤束核或 NTS 的脑干区域。

众所周知，NTS 通过迷走神经从内部器官接收感觉信息。它将这些信息传递给调节生理反应和产生行为的高阶大脑区域。通过这种方式，NTS 充当大脑的内部感觉通道。

研究人员使用了一种称为双光子钙成像的强大技术，可以测量大脑中单个神经元中的钙水平，作为神经元活动的代表。

该团队将这项技术应用于暴露于不同类型内部器官刺激的小鼠，并使用显微镜同时记录 NTS 中数千个神经元随时间的反应。由此产生的视频显示整个 NTS 中的神经元都在发光，就像夜空中闪烁的星星一样。

传统的成像技术，包括插入电极以在单个时间点记录一小组神经元，“就像一次只看到图像的几个像素，”Ran 说。“我们的技术就像一次看到所有像素，以高分辨率显示整个图像。”

研究小组发现，不同内部器官(例如胃与喉)中的刺激通常会激活 NTS 中不同的神经元簇。相比之下，研究人员发现了几种情况，其中同一器官中的机械和化学刺激通常会引起相同的生理反应(例如咳嗽或饱腹感)，激活脑干中的重叠神经元。这些发现表明，特定的神经元组可能专门代表特定的器官。

此外，研究人员发现 NTS 中的反应被组织成一个空间图，他们将其称为“内脏 homunculus”，以向几十年前开发的类似皮质 homunculus 致敬。

最后，科学家们确定，从内部器官到脑干的信号需要抑制神经元。当他们使用药物阻断抑制时，脑干中的神经元开始对多个器官做出反应，失去了之前的选择性。

这项工作为“系统地研究整个大脑内部感官的编码”奠定了基础。

为未来奠定基础

这些发现提出了许多新问题，其中一些是 HMS 团队想要解决的。

Ran 有兴趣研究脑干如何将内部感觉信息传递到产生诸如饥饿、疼痛或口渴等感觉的高级大脑区域。

Liberles 想要探索内部传感系统如何在分子水平上工作。特别是，他想确定检测器官内机械和化学刺激的主要感觉受体。

未来研究的另一个领域是如何在胚胎发育过程中建立系统。利伯勒斯说，新发现表明，仅观察神经元类型是不够的。研究人员还必须考虑神经元在大脑中的位置。

“我们需要研究神经元类型及其位置之间的相互作用，以了解电路是如何连接的，以及不同细胞类型在不同电路的背景下会做什么，”他说。

Liberles 还对这些发现如何推广到包括人类在内的其他动物感兴趣。他指出，虽然许多感觉通路在物种间是保守的，但也存在重要的进化差异。例如，有些动物不会表现出咳嗽或呕吐等基本行为。

如果在人类身上得到证实，研究结果最终可能会为开发更好的治疗方法提供信息，以治疗内部感觉系统故障时出现的疾病。

“这些疾病的发生通常是因为大脑从内部器官接收到异常反馈，”冉说。“如果我们对这些信号如何在大脑中进行差异编码有一个很好的了解，我们也许有朝一日能够弄清楚如何劫持这个系统并恢复正常功能。”

其他作者包括 HMS 的 Jack Boettcher、Judith Kaye 和 Catherine Gallori。

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