新方法可能有助于预防小鼠的遗传性肾脏疾病

仅在美国就有大约50万人患有常染色体显性多囊肾病(ADPKD)。没有治愈方法，研究人员正在努力开发针对该疾病的疗法。几十年来，研究人员已经知道，编码多囊蛋白1(PC1)蛋白的PKD1基因突变会导致大约80%的病例发生这种疾病。然而，该蛋白质太大而无法通过基因治疗策略进行修饰。现在，由耶鲁大学细胞与分子生理学系博士后研究员、医学博士LauraOnuchic和细胞与分子生理学兼CNHLong教授兼细胞生物学教授MichaelCaplan领导的研究小组发现，这种蛋白质的一小部分可能是预防这种疾病的关键。

“我们的研究表明，PC1蛋白的一个微小片段——距该蛋白尾部仅200个氨基酸——足以抑制小鼠模型中的疾病，”该研究的首席研究员卡普兰说。“我们的工作将为多囊肾病的潜在疾病机制提供新的见解，并揭示开发治疗方法的新途径。”

一年多以前，由CNHLong医学教授(肾脏病学)和遗传学教授StefanSomlo博士领导的团队发现，如果他们去除小鼠模型中的PC1蛋白，肾脏就会变大。

“他们做了一个非常漂亮的实验，表明在多囊肾病的小鼠模型中，这些动物的肾脏中有巨大的囊肿，即使这些囊肿已经形成，恢复正常蛋白质的表达会使囊肿消失，”卡普兰说。

“作为一种治疗策略，问题在于这种蛋白质有4300个氨基酸长，”Onuchic补充道。“它对于基因传递来说太大了。”Onuchic和Caplan说，解决方案可能是将ADPKD的基因治疗降低到可管理的规模。

研究人员使用基因疗法来尝试获取编码他们感兴趣的基因的序列，并使其在他们想要的细胞中表达。这通常涉及病毒载体。“病毒可以是特洛伊木马，将你感兴趣的基因传递到你需要进入的细胞中，但这些病毒在它们的躯干中只有一定的空间，”卡普兰说。因为PC1蛋白很大，这给治疗多囊肾病带来了问题。“PC1太大了，装不下作为大多数基因治疗载体的大众甲壳虫，但现在只有这200个氨基酸的片段可以装进手套箱。”

在他们的新研究中，该团队使用了一种经过基因改造的小鼠模型，使他们能够关闭与多囊肾病相关的基因。换句话说，他们通过在小鼠的基因组中产生突变，在这些模型中遗传诱发了这种疾病。结果，模型产生了囊肿。然后，该团队开启了200个氨基酸长的蛋白质片段的表达。“想象一下，拨动电灯开关，一盏灯熄灭，一盏灯亮起，”卡普兰说。“我们正在关闭正常的多囊肾病基因，并开启这一小块蛋白质的表达。”

该团队发现这大大减少了囊肿的大小。“即使我们去除了通常会导致严重囊肿性疾病的全长PC1蛋白，但仅打开这个小片段就足以抑制这种疾病，”他说。

该团队计划继续寻求基因疗法的使用，最初是在小鼠模型中，仅针对200个氨基酸片段，希望他们的工作有一天能造福于人类。Onuchic说：“从治疗的角度来看，我们至少有希望能够减缓疾病的进展，这真的很令人兴奋。”

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