提前绝经和推迟激素治疗会增加女性患阿尔茨海默病的风险

女性比男性更容易患阿尔茨海默氏病(AD)，麻省总医院布里格姆分校的研究人员进行的一项新研究现已揭示了AD风险、绝经年龄和激素治疗(HT)使用之间的关系。横断面研究的结果表明，更年期过早可能是AD痴呆的一个危险因素，但也表明，在绝经开始年龄前后接受HT治疗的女性并没有显示出更高的风险。

“HT是改善严重更年期症状的最可靠方法，但在过去几十年中，HT如何影响大脑一直缺乏明确性，”通讯作者、马萨诸塞州神经病学系RachelBuckley博士说。综合医院(MGH)，MassGeneralBrigham医疗保健系统的创始成员。“我们发现，最高水平的tau蛋白(一种与阿尔茨海默病有关的蛋白质)仅在激素治疗使用者中观察到，这些使用者报告绝经开始年龄与开始激素治疗之间的年龄有很长的延迟。tau蛋白沉积可能是晚期激素治疗干预与阿尔茨海默病痴呆之间关联的基础，这是一个巨大的发现，这是以前从未见过的。”

在美国，大约有620万人被临床诊断为AD，一般而言，患有神经退行性疾病的人中约有三分之二是女性。“在高β-淀粉样蛋白(Aβ)的情况下，大量证据表明女性个体表现出比男性更多的AD相关神经原纤维tau缠结，”作者写道。过早绝经，定义为在40岁之前自然发生的绝经或由于45岁之前的手术干预，与AD痴呆的风险增加有关。

之前的一些研究发现，HT可以改善许多与更年期相关的严重症状，并被假设可以预防认知障碍。“早期试验和观察性研究表明，通过HT使用外源性激素可能会改善绝经期或绝经后个体的认知障碍，”该团队继续说道。然而，二十年前，妇女健康倡议(WHI)的研究发现，在65岁及以上的女性中，与安慰剂相比，HT使用与痴呆症发病率高出近两倍有关，这可能是由于开始使用HT绝经开始多年后。正如研究人员进一步指出的，在这项研究之后，

为了尝试更好地理解这些发现，Buckley及其同事使用正电子发射断层扫描(PET)神经成像来研究β-淀粉样蛋白和tau的存在，这两种蛋白质与绝经年龄和HT使用有关，这两种蛋白质与AD痴呆症有关。之前的研究检查了绝经期妇女认知能力下降的症状，但很少有研究分析这些变化背后的生物学因素，而这些生物学因素可能在确定AD风险方面发挥作用。研究人员写道：“使用tau沉积的PET神经影像学标记，我们假设在给定的新皮质Aβ水平下，女性和更年期年龄较小的人与更年期男性和更年期年龄更大的区域tauPET信号相关。”

研究人员使用了威斯康星阿尔茨海默病预防登记处(WRAP)的数据，这是为数不多的AD痴呆纵向研究之一，其中包括有关更年期和HT使用以及PET神经影像学的详细信息。他们分析了292名认知能力未受损的成年人(193名女性和99名男性)的PET扫描，以确定大脑七个区域的淀粉样蛋白和tau蛋白水平。众所周知，在这些大脑区域中，与男性相比，Tau在女性中的含量更高，它是调查的主要焦点，因为它的存在可能有助于深入了解AD痴呆的性别特异性方面以及AD后的风险。更年期妇女可能会经历，甚至在她们开始表现出认知能力下降的症状之前。

正如预期的那样，与同龄男性相比，女性的tau蛋白水平更高，尤其是在她们的β-淀粉样蛋白也升高的情况下。“……与同龄男性相比，女性表现出更高的tau蛋白，尤其是在Aβ升高的情况下，”作者指出。但研究人员还发现，β-淀粉样蛋白和tau蛋白水平异常之间的关联在更年期较早的女性中更为强烈，即使在调整了已知的过早绝经原因(例如吸烟和卵巢切除术)甚至遗传风险因素后也是如此AD痴呆症。

值得注意的是，内嗅区和颞下区的tau水平很高，这些区域靠近大脑的记忆中心，并且已知与AD痴呆的进展有关。鉴于许多过早绝经的女性使用HT，研究人员检查了HT的使用是否与β-淀粉样蛋白和tau相关。他们确实证实了这种关联，但也观察到较晚开始HT(绝经后五年或更长时间)推动了这种关系。“绝经期HT开始较晚的女性个体，在绝经年龄超过五年后，相对于接近绝经年龄开始的女性，tau蛋白水平更高，”作者说。事实上，晚期HT启动组中的许多女性在绝经后接近10年才开始HT。“据我们所知，

展望未来，研究人员将继续通过分析血浆和X染色体中的生物特征(包括性激素)来研究AD痴呆的性别特异性风险因素。他们还在继续努力了解与男性相比，tau在女性中所起的独特作用、它对大脑的影响，以及为什么提前绝经和延迟HT启动可能与tau增加有关，即使在认知未受损的女性中也是如此。“大约四分之一的绝经后女性个体(70岁及以上)有HT使用史，现在已进入AD风险的临界年龄，”科学家评论道。这些发现可能有助于为有绝经后HT使用史的绝经后个体提供AD诊断治疗计划。”

他们说，需要进行临床试验来研究HT时间对相对年轻的绝经女性的tau沉积的潜在影响。“更年期年龄较小的女性可能代表优先纳入AD预防试验的亚组。”

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